Influenza vaccination in children with asthma

Over de gehele wereld zijn er ieder jaar uitbraken van in.uenza die substantiële morbiditeit en mortaliteit teweeg brengen onder de bevolking, in het bijzonder bij personen met een onderliggend lijden zoals astma. Omdat het in.uenzavirus constant verandert is de bescherming die men na een infectie opbouwt slechts gedeeltelijk, hierdoor zal de bevolking altijd in meerdere of mindere mate ontvankelijk zijn voor het in.uenzavirus. Een in.uenza-infectie veroorzaakt bij patiënten met astma een ontsteking van de bovenste luchtwegen die vaak een astma-aanval uitlokt. Er zijn grote studies gedaan waarbij onderzocht is hoeveel ziekte er veroorzaakt wordt door in.uenza en wat de kans is op klinische complicaties bij patiënten met astma. Het aantal ziekenhuisopnames, medicijnvoorschriften en bezoeken aan een arts stijgt tijdens griepperiodes en als meest voorkomende complicaties treden astma­aanvallen en longontsteking op. Kinderen met astma lopen een groter risico op complicaties dan volwassenen. Patiënten met astma worden gevaccineerd ter voorkoming van door in.uenza veroorzaakte ziekte en de bijbehorende complicaties, waaronder astma-aanvallen en overlijden. Het beschermende effect van in.uenzavaccinatie is echter nog steeds onderwerp van discussie. Tot nu toe is in observationele en experimentele studies niet ondubbelzinnig aangetoond dat in.uenzavaccinatie het aantal astma-aanvallen of andere complicaties van in.uenza gunstig beïnvloedt. Hoewel de ideeën over de klinische effectiviteit van in.uenzavaccinatie bij patiënten met astma op dit moment zijn gebaseerd op consensus en indirect bewijs, wordt in de richtlijnen van de meeste Westerse landen geadviseerd patiënten met astma te vaccineren tegen in.uenza. Griepvaccinatie wordt dan ook gezien als een hoeksteen van de kwaliteit van de zorg bij patiënten met astma. Ondanks de genoemde aanbevelingen wordt wereldwijd slechts een minderheid van de astmapatiënten gevaccineerd. Bij patiënten bestaat er angst dat vaccinatie juist in.uenza veroorzaakt en bij patiënten én artsen blijven er twijfels bestaan over de voordelen en de effectiviteit van in.uenzavaccinatie. Dit proefschrift wil bewijs leveren ter ondersteuning of aanpassing van het in de meeste westerse landen gevoerde beleid om patiënten met astma te vaccineren tegen in.uenza. Ik beperk me daarbij tot kinderen: bij hen is astma de meest voorkomende chronische ziekte en tevens de belangrijkste reden voor griepvaccinatie. In hoofdstuk 2 beschrijven we de kennis die op dit moment aanwezig is met betrekking tot de incidentie, het natuurlijke verloop en de ziektelast van in.uenza. Incidentiecijfers zijn onontbeerlijk om de gevolgen van preventieve maatregelen tegen in.uenza te kunnen voorspellen en te berekenen hoeveel mensen gevaccineerd moeten worden om één geval van in.uenza te voorkomen. Deze cijfers zijn ook een voorwaarde om het aantal benodigde deelnemers voor preventieve of therapeutische trials te kunnen schatten. We voerden een systematische review uit om te bepalen wat de incidentie van in.uenza en de daardoor veroorzaakte morbiditeit en mortaliteit is bij kinderen van 0 tot en met 19 jaar (0-19 jaar). Daarbij zochten we naar informatie over, middels laboratoriumonderzoek bewezen, door in.uenza veroorzaakte ziekte in observationele studies en experimentele studies met een placebo arm of een arm waarin geen behandeling plaatsvond. Van in totaal 2758 artikelen werden 356 artikelen, op basis van het abstract of de titel, door de beoordelaars besproken. Zestien artikelen werden toegevoegd op basis van de referentielijsten van deze artikelen. Uiteindelijk voldeden 28 artikelen aan de inclusiecriteria. De incidentiecijfers van in.uenza varieerden nogal met als hoogste cijfer een incidentie van 46%. Als we echter kijken naar de twee gevonden langjarige observationele studies, bleek de gemiddelde jaarsincidentie van in.uenza bij kinderen te liggen tussen 5% (0-19 jaar) en 9.5% (0-5 jaar). Ernstige morbiditeit werd zelden beschreven en in de geselecteerde studies werd mortaliteit niet genoemd. Als we kijken naar de gemiddelde incidentie van in.uenza, het zichzelf beperkende karakter van de ziekte, de milde bijkomende morbiditeit en de zeldzaamheid van mortaliteit bij kinderen, is het de vraag of in.uenza bij kinderen op bevolkingsniveau een groot maatschappelijk gezondheidsprobleem is. Op basis van onze uitkomsten is ons advies de huidige preventieve maatregelen te heroverwegen. Daarnaast vinden we dat bij onderzoek van preventieve strategieën voor in.uenza men zich moet laten leiden door de gemiddelde incidentie én meerdere seizoenen in beschouwing moet nemen. In hoofdstuk 3-6 presenteren we de resultaten van ons gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoek bij 696 kinderen met astma in de leeftijdsgroep van 6 tot en met 18 jaar. Rondom 1 november ontvingen de kinderen een injectie met geïnactiveerd in.uenzavaccin of placebo, de kinderen werden daarna gevolgd tot 1 april van het daaropvolgende jaar. Zij noteerden locale en algemene klachten ten gevolge van de vaccinatie en luchtwegklachten in een dagboekje. De genoteerde klachten in de eerste week beschouwden we als bijwerking van de vaccinatie. Als, na de eerste week, de gescoorde luchtwegklachten een van tevoren afgesproken grens bereikten, werd een keelwat afgenomen en vond een longfunctiemeting plaats. Een week later werd een kwaliteit van levenvragenlijst afgenomen. Van de deelnemende kinderen ontvingen 349 het placebovaccin en 347 het in.uenzavaccin. In hoofdstuk 3 onderzochten we de bijwerkingen van griepvaccinatie vooral met betrekking tot de gevolgen voor het astma. Omdat er al lang discussie is over de vraag of in.uenzavaccinatie een astma-aanval kan uitlokken is een duidelijk antwoord op deze vraag van belang. Dit kan belangrijke gevolgen hebben voor de vaccinatiegraad. Gedurende de eerste week na de vaccinatie noteerden de deelnemers aan de trial klachten op de plaats van de prik, griepachtige klachten en astmaklachten en tevens medicatiegebruik, gezondheidszorggebruik en afwezigheid. Conform eerdere studies rapporteerden de deelnemers die het echte vaccin ontvingen veel vaker roodheid en een stijve arm dan zij die met placebo gevaccineerd waren. Wat betreft griepachtige symptomen waren er kleinere maar wel signi.cante verschillen, ten voordele van de placebogevaccineerden, voor koorts, hoofdpijn en spierpijn in het eerste seizoen en heesheid in het tweede seizoen. Het verschil tussen de seizoenen zou te maken kunnen hebben met het verschil tussen de in het vaccin gebruikte stammen gedurende de twee seizoenen, maar kan ook een gevolg zijn van een verschil tussen de in de twee seizoenen deelnemende kinderen. Behalve een verschil voor hoesten overdag in het eerste seizoen ten voordele van de placebogevaccineerden waren er geen aanwijzingen dat vaccinatie astma-aanvallen uitlokte. Onze conclusie is daarom dat griepvaccinatie geen astma-aanvallen lijkt uit te lokken en veilig toegediend kan worden aan kinderen met astma. In de wetenschappelijke literatuur is er weinig bewijs dat griepvaccinatie astma­aanvallen voorkómt. In hoofdstuk 4 doen we verslag van de belangrijkste resultaten van ons gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoek bij kinderen met astma naar het effect van in.uenzavaccinatie, waarbij we in het bijzonder naar astma-aanvallen keken. De deelnemende kinderen noteerden, zoals hiervoor beschreven, luchtwegklachten in een dagboekje. Als de gescoorde luchtwegklachten een van tevoren afgesproken grens bereikten, werd een keelwat afgenomen. Onze primaire uitkomstmaat was het aantal astma-aanvallen dat in verband gebracht kon worden met een virologisch bewezen in.uenza-infectie. We beschouwden een reductie van tenminste 50% van het aantal astma-aanvallen als klinisch relevant. Van de deelnemende kinderen ontvingen 349 het placebovaccin en 347 het in.uenzavaccin. Van de gerapporteerde astma-aanvallen waren er 42 gerelateerd aan een in.uenzapositieve keelwat, 24 in de gevaccineerde groep en 18 in de placebogroep. Een verschil van 33% ten voordele van de placebogroep (31% na correctie voor ‘confounders’; 95% betrouwbaarheidsinterval –34% tot 161%). In.uenzagerelateerde astma­aanvallen waren even ernstig in beide groepen; ze duurden 3,1 dag korter in de vaccingroep (95% betrouwbaarheidsinterval, –6,2 tot –0,002 dag, p=0,06). Onze conclusie is dat in.uenzavaccinatie niet resulteerde in een signi.cante vermindering van het aantal, de ernst en de duur van in.uenzagerelateerde astma-aanvallen. We zijn van mening dat aanvullende studies, waarbij ziekte in combinatie met bewijs voor in.uenza als eindpunt gebruikt wordt, noodzakelijk zijn om het jaarlijks vaccineren van kinderen met astma te rechtvaardigen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (op lichamelijk, sociaal en emotioneel vlak) zou een belangrijke maat moeten zijn bij de evaluatie van de bewaking en controle van patiënten met astma. In hoofdstuk 5 wordt de validering beschreven van de Nederlandse vertaling van de Engelstalige “Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire” (PAQLQ). We stelden de psychometrische eigenschappen, de responsiviteit, en de longitudinale en cross-sectionele constructvaliditeit van de Nederlandstalige PAQLQ vast. De bestudeerde groep bestond uit 238 kinderen (6-18 jaar) met astma, bestaande uit kinderen uit de trial naar het effect van griepvaccinatie, die een compleet dagboek met luchtwegsymptomen hadden ingevuld. Ieder kind onderging één (of meer) PAQLQ-meting(en) betreffende één of meer weken met betrekkelijk veel symptomen (n=238). Ieder kind beschikte ook over een PAQLQ-meting betreffende een week met betrekkelijk weinig symptomen. De PAQLQ-scores van deze weken werden vergeleken. Daarnaast vergeleken we een subgroep van kinderen met twee of meer weken met veel symptomen (n=101), we vergeleken de PAQLQ-scores van twee verschillende weken met veel symptomen van deze kinderen. De Cronbachs a’s van de totale score en de domeinscores waren allen groter dan 0,70, behalve voor het domein activiteiten (a=0,54). Dit geeft aan dat de interne consistentie van de vragen in de vragenlijst matig tot goed is. De gemiddelde PAQLQ-scores verschilden signi.cant (p <0,01; n=238) tussen een week met weinig en een week met veel symptomen. Daarentegen verschilden in de subgroep van kinderen met PAQLQ-metingen die meer dan één week met veel symptomen hadden (n=101) de gemiddelde PAQLQ-scores niet signi.cant (p =0,05) tussen de ene en de andere week met veel symptomen. Deze resultaten zijn een aanwijzing voor de responsiviteit van de vragenlijst. Veranderingen in de scores van lagere luchtwegsymptomen, een aanwijzing voor de ernst van het astma, kwamen beter overeen met veranderingen in de PAQLQ-scores dan veranderingen in de scores van hogere luchtwegsymptomen. Dit ondersteunt de longitudinale en cross-sectionele constructvaliditeit van de PAQLQ. De vastgestelde eigenschappen van de Nederlandse vertaling van de PAQLQ waren gelijk aan de geconstateerde eigenschappen van de oorspronkelijke Canadese versie. Deze studie laat zien dat de Nederlandstalige PAQLQ adequate psychometrische eigenschappen heeft, een uitstekende responsiviteit bezit, en tevens wordt de longitudinale en cross­sectionele constructvaliditeit onderbouwd. Omdat deze vragenlijst inmiddels in verschillende talen is vertaald en gevalideerd, is het een uitstekend instrument voor internationaal en transcultureel astma-onderzoek. In hoofdstuk 6 laten we het effect van griepvaccinatie op het welbevinden van kinderen met astma zien. Gebruik makend van de PAQLQ maten we het effect van griepvaccinatie op het fysieke, emotionele en sociale vlak bij astmatische kinderen. Daarnaast stelden we vast of griepvaccinatie een effect had op de met de PAQLQ-metingen corresponderende luchtwegklachten en spirometrische parameters en tevens op ál hun symptomen gedurende het seizoen. Vergeleken met placebo verbeterde vaccinatie de gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven in weken waarin de kinderen klachten hadden én de keelwat positief bleek voor in.uenza. Er werd echter geen effect gevonden wanneer we keken naar de luchtwegsymptomen die in die weken in het dagboek gescoord werden. Evenzeer vonden we geen verschil in kwaliteit van leven wanneer we alle weken met ziekte of luchtwegklachten over de seizoenen heen vergeleken. Onze conclusie luidt dat in.uenzavaccinatie een gematigd positief effect heeft op de kwaliteit van leven in in.uenza-positieve weken bij kinderen met astma. In hoofdstuk 7 beschouwen we onze bevindingen en komen tot de slotsom dat, gegeven de beschikbare informatie met betrekking tot de effectiviteit van luchtwegmedicatie; de lage gemiddelde incidentie van in.uenza; de afwezigheid van direct bewijs voor de klinische effectiviteit van in.uenzavaccinatie bij kinderen met astma; de afwezigheid van ernstige bijwerkingen van griepvaccinatie en de twijfels over de kosteneffectiviteit van deze preventieve interventie bij astmatische kinderen, de richtlijnen met betrekking tot griepvaccinatie zouden moeten worden herzien en men, ondanks de veiligheid van de vaccinatie, het advies kinderen met matig tot ernstig astma te vaccineren zou moeten heroverwegen. Toekomstig onderzoek zou zich als eerste moeten richten op lange termijn observationeel onderzoek en meerdere seizoenen moeten omvatten om de werkelijke weerslag van in.uenza bij kinderen met en zonder astma vast te stellen. Terwijl peilstations nu, in samenwerking met nationale in.uenzacentra, informatie verschaffen over het aantal griepachtige ziekten per aantal artscontacten of op het niveau van de algehele bevolking, zouden ze ook informatie kunnen leveren gestoeld op door kweek bewezen ziekte ten gevolge van in.uenza en over de ziektelast van in.uenza in een goed gede.nieerde populatie ‘at risk’. Ten tweede zouden experimenten het effect kunnen meten van griepvaccinatie in verschillende leeftijds- en ziektegroepen, waaronder astma, waarvoor vaccinatie wordt geadviseerd maar waarvoor onvoldoende bewijs voorhanden is, waarbij de door peilstations gedekte bevolking in een bepaalde regio gevraagd zou kunnen worden mee te doen aan vaccinatieonderzoek. In ieder geval zouden studies zo moeten worden opgezet dat symptomen van patiënten op individueel niveau, en op symptomen gebaseerde metingen, zoals de PAQLQ, als uitkomstmaat worden genomen. Op deze wijze wordt aanpassing van de aanbevelingen geleid door op geneeskunde gestoeld bewijs, hetgeen de doeltreffendheid van de aanbevelingen kan verbeteren.