http://repub.eur.nl/res/aut/8673/ List of Publications en http://repub.eur.nl/static-eur/img/logo.png http://repub.eur.nl http://repub.eur.nl/res/pub/6750/ 2005-04-20T00:00:00Z Nephrolithiasis (niersteenvorming) is een algemeen voorkomende ziekte in geïndustrialiseerde landen. Ongeveer één op de tien mensen zal tijdens zijn leven nierstenen ontwikkelen. Van de patiënten die voor de eerste keer een steen gevormd hebben zal ongeveer de helft dat binnen tien jaar nog een keer doen. Hoewel niersteenziekte niet levensbedreigend is kunnen stenen veel pijn veroorzaken en zijn de klinische procedures om ze te verwijderen erg ingrijpend. Niersteenvorming is een wijdverbreide ziekte, daarom hebben de klinische procedures en het daarmee samen­hangende werkverzuim een grote economische impact. Om die reden is het belangrijk de onderliggende afwijkingen van steenziekte bloot te leggen. Met deze kennis kunnen we mogelijk strategieën ontwikkelen om het terugkeren van een steen te voorkomen. Risicofactoren voor steenvorming zijn het voorkomen van stenen in de familie, voeding, voedingstekorten, levensstijl en onderliggende ziekten. Overmatige inname van zout, dierlijk eiwit en oxalaat verhogen de kans op steenvorming, net zoals onvoldoende inname van vocht, vezels en calcium. Specifieke dieetadviezen en/of farmacologisch ingrijpen kan voor sommige patiënten de kans op recidive voorkomen. In de nieren wordt geconcentreerde urine geproduceerd. Iedere dag wordt 180 liter vloeistof gefiltreerd aan de glomerulus. Tijdens dit proces worden essentiële voedingsstoffen en zouten teruggeresorbeerd met het grootste deel van het water en worden afvalstoffen uitgescheiden. De concentratie van stoffen die niet of slecht geresorbeerd worden neemt toe naar het einde van het nephron. Wanneer supersaturatie optreedt, d.w.z. wanneer de concentratie van zouten te hoog wordt om in oplossing gehouden te kunnen worden, kunnen zich spontaan kristallen vormen (nucleatie). Urine bevat normaliter bestanddelen die de nucleatie, groei, agglomeratie of retentie van kristallen beïnvloeden. Nierstenen kunnen gevormd worden wanneer kristallen niet met de urine uitgescheiden worden, maar achterblijven in de nier. Er bestaan verschillende theorieën over de retentie van kristallen in de nier. Volgens de “fixed particle” theorie blijven kristallen groeien en samenklonteren tot ze te groot worden om door het lumen van de tubulus te passeren en blijven steken. Volgens de “free particle”theorie, daarentegen, zou het achterblijven van kristallen afhankelijk kunnen zijn van de interactie tussen het epitheel van het niertubuli en de kristallen, zelfs als deze klein zijn. Het epitheel is ontvankelijk geworden voor kristalbinding, wat onder pathologische omstandigheden kan gebeuren. Urine bestanddelen kunnen invloed uitoefenen op de interactie tussen kristallen onderling en tussen kristallen en het epitheel. In hoofdstuk 2 hebben wij het remmende effect van urinebestanddelen op de binding van CaOx kristallen aan een ontvan­kelijk epitheel onderzocht. Hyaluronzuur (HA) was al eerder geïdenti­ficeerd als belangrijk kristalbindend molecuul in MDCK-I cellen tijdens migratie en proliferatie. Om die reden hebben we de rol van HA uitge­breider bestudeerd in meerdere cellijnen (hoofdstuk 3). Het lot van kristallen die aan het epitheel van de niertubuli gebonden zijn is afhankelijk van de oorsprong van dat epitheel. In de proximale tubuli komt het epitheel normaalgesproken niet in contact met kristallen en heeft daarom geen mechanisme ontwikkeld om achterblijven van kristallen te voorkomen. Kristallen die plakken aan dit celtype worden vervolgens in de cel opgenomen. Cellen uit de distale tubuli en verzamel­buizen komen daarentegen veelvuldig in contact met kristallen en zijn onder normale omstandigheden beschermd tegen kristalbinding. Het epitheel uit dit gedeelte van het nephron kan onder pathologische omstandigheden een kristalbindend fenotype tentoonspreiden. Zelfs onder die condities worden kristallen door deze cellen niet opgenomen ( hoofdstuk 4). Men gelooft dat CaOx kristallen die door cellen opgenomen worden fungeren als stressor en leiden tot activering of beschadiging van cellen. Wij hebben daarom de effecten onderzocht van blootstelling van confluente, op permeabele filters gekweekte, cellen aan een hoge dosis calcium oxalaat kristallen. De resultaten van onze studie wezen uit dat verzamelbuiscellen (MDCK-I), die beschermd zijn tegen kristalbinding, kristallen binden noch opnemen, noch een reactie op de kristallen vertonen. Cellen afkomstig uit de proximale tubulus (MDCK-II), binden CaOx kristallen en nemen deze op in de cellen, waarna een vroege en een late reactie onderscheiden kunnen worden. De vroege respons kenmerkt zich door een toegenomen uitscheiding van prostaglandine E2 (PGE2) en een groei reactie. Tegelijkertijd worden necrotische, kristallen bevat­tende, cellen losgelaten. Na deze onmiddellijke respons keert de PGE2 uitscheiding terug naar het oorspronkelijke niveau en blijven de cellen die kristallen bevatten in de normaal functionerende monolaag. De COM kristallen brengen acute ontsteking en necrose in proximale tubulus cellen teweeg, maar veroorzaken geen weefselschade in verzamel­buiscellen (hoofdstuk 5). Calcium oxalaat (CaOx) is het meest voorkomende bestanddeel van nierstenen. De opl