Efficacy of antimicrobial therapy in the compromised host : an experimental study

For many years it has been recognized that patients with impaired host defense mechanisms due to hemoproliferative malignancy or its treatment are subject to episodes of fulminating, often lethal bacterial infection. The proper management of these infections is a problem, because antimicrobial agents which are known to be effective in the normal host, lose, at least partially, their efficacy in these patients. Therapeutic failures occur despite the organisms usual sensitivity. As a consequence, the use of combinations of antimicrobial drugs have been recommended for presumptive treatment of these life-threatening infections when the identity and susceptibility of the causative bacteria are unknown. The high risk of infectious complications in these patients may be due to impairment of their defense mechanisms. This in turn is the consequence of the malignant process itself. The immune system and its functions are involved in many aspects of malignancies, especially in hematological malignancies. These each have a characteristic pattern of immunodeficiencies. For example, hematological malignancies may suppress humoral and cellular immunity and cause neutropenia or an impaired neutrophil function. Also the antineoplastic therapy by radiation and/or chemotherapeutic agents, interferes with specific and nonspecific host defense functions.

Met het dierexperimenteel onderzoek, beschreven in dit proefschrift, wordt getracht meer inzicht te geven in de relatie tussen afweerfactoren en de werkzaamheid van antibiotica bij het bestrijden van bacteriele infecties. In de klinische geneeskunde wordt men in toenemende mate geconfronteerd met patienten die lijden aan aanwijsbare vormen van weerstandsvermindering, bijvoorbeeld als gevolg van maligniteiten en de behandelingen daarvan (bestraling of chemotherapie). Ernstige infekties komen als gevolg hiervan frekwent voor en hebben niet zelden een fataal verloop omdat de antimicrobiele therapie die werkzaam is bij de normale gastheer, in deze patienten vaak geheel of gedeeltelijk faalt. Verschillende factoren dragen gelijktijdig bij aan de vermindering van de weerstand. Maligniteiten en chemotherapeutische behandelingen kunnen aanleiding geven tot onderdrukking van humorale of cellulaire immuniteit, alsook vermindering van het aantal of de funktie van polymorphonucleaire leukocyten (PMN). Een tweetal vragen komcn naar voren. Ten eerste, in welke mate is de werkzaamheid van een antibioticum therapie afhankelijk van weerstandsfactoren van de gastheer? Ten tweede, kan een verzwaring van het antibioticum therapieschema het gemis aan eigen afweerfactoren geheel of gedeeltelijk compenseren? Omdat de klinische situatie weinig ruimte biedt voor de bestudering van deze vragen, is gekozen voor een dierexperimentele benadering waarbij het mogelijk is weerstandsfactoren selectief weg te nemen. Door middel van de studies beschreven in de hoofdstukken 1-5 proberen wij een bijdrage te leveren aan de beantwoording van deze vragen. Door de keuze van de experimentele infecties, veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae of Listeria monocytogenes, was het mogelijk de relatieve betekenis van afweerfactoren afzonderlijk voor de werkzaarnheid van antibiotica te bestuderen