Influenza vaccination in children with asthma

Every year, outbreaks of in.uenza appear across the world and cause substantial morbidity and mortality in the general population, particularly in persons with underlying conditions including asthma. Because the in.uenza virus changes constantly, man’s acquired immunity is usually only partial and therefore the population will always to a greater or lesser extent be susceptible. In asthmatics, in.uenza causes upper respiratory tract infections that frequently trigger exacerbations. Large population-based studies have estimated the morbidity and the risk of developing clinical complications in people with asthma. During in.uenza periods, hospitalisation, drug prescriptions and visits to physicians increase, and asthma exacerbations and pneumonia have been reported as the most common complications. Children with asthma are at a higher risk for complications than adults. Reasons to vaccinate asthmatics are the prevention of in.uenza-related illness and complications, including asthma exacerbations and death. However, the protective effect of in.uenza vaccination in asthmatic patients is still disputed. So far no unequivocal bene.cial effect of in.uenza vaccination in asthmatics was found in observational and experimental studies in the sense of reduction of asthma exacerbations and of other complications. Although opinions on the clinical effectiveness of in.uenza vaccination in asthmatic patients are currently based on consensus and indirect evidence, the guidelines of most Western countries advise to vaccinate patients with asthma. As a result, in asthma care, in.uenza vaccination is considered to be a cornerstone for quality of care. Despite these recommendations only a minority of asthma patients is vaccinated worldwide. Reasons for this are fear among patients that vaccination could cause in.uenza, and doubts about bene.ts and effectiveness of in.uenza vaccination amongst physicians and patients. Aim of this thesis is to provide evidence to either support or modify the policy of vaccinating asthmatic patients as is described in most western guidelines. I will focus on children, because in children asthma is the most important reason for in.uenza vaccination and asthma is the most frequent chronic disease in childhood. In chapter 2 we report on the available knowledge of the incidence of in.uenza, the natural course and the burden of disease. Incidence .gures are a prerequisite to reliably forecast the impact of preventive measures for in.uenza and calculate the number needed to treat in order to prevent one additional case of in.uenza. Likewise, incidence .gures are also needed to estimate the number of participants for preventive or therapeutic trials. We conducted a systematic review to estimate the incidence of in.uenza and concomitant morbidity and mortality in children 0 through 19 years (0-19 years). We searched for observational studies and placebo or non treated arms of experimental studies for information on laboratory proven in.uenza illness. From a total of 2758 papers, 356 papers were reviewed on the basis of abstract or title. Sixteen papers were added searching the reference list of these papers. Finally 28 studies met inclusion criteria. They showed a varying incidence of in.uenza with .gures up to 46%. However, when looking at two long term observational studies and averaging seasonal .uctuations, the overall incidence of in.uenza in children was found to be between 5% (children aged 0-19 years) and 9.5% (children aged 0-5 years) per year. Serious morbidity was seldom reported. In the studies selected we found no cases of mortality. Our conclusion is that, given the average incidence for in.uenza found, the self­limited character of the disease, the mild associated morbidity and the rare cases of mortality in children, one can question if in.uenza in children at a population level is a major public health problem. As a result of this outcome we advise that preventive strategies for children should be reconsidered. When investigating preventive strategies for in.uenza one should be led by the average incidence and include more seasons. In chapters 3-6 we present various results of our randomised double-blind placebo-controlled trial in 696 children with asthma, aged 6-18 years. Parenteral vaccination with inactivated in.uenza vaccine or placebo took place approximately November 1st, and children were followed until April 1st of the next year. Local and systemic symptoms, possibly as a result of vaccination, and airway symptoms were reported in a diary. Symptoms scored during the .rst week after vaccination were considered to be adverse effects of the vaccination. When symptom scores reached a prede.ned level, a pharyngeal swab was taken and spirometry was performed. One week later a quality of life questionnaire was administered. Primary outcome was the number of asthma exacerbations associated with virologically proven in.uenza infection. Three hundred forty-nine children were assigned placebo, and 347 were assigned vaccine. In chapter 3, we address the adverse effects of in.uenza vaccination, especially on asthma. Because there is a constant debate that in.uenza vaccination may provoke an asthma exacerbation, a decisive answer to these doubts may affect vaccination rate. During the .rst week after vaccination, participants recorded local, in.uenza like and asthma symptoms as well as use of medication, health care use and absenteeism. As reported in previous studies, vaccine recipients reported redness and stiffness of the arm much more often than placebo recipients. For symptoms of in.uenza like illness, fever, headache and myalgia showed smaller though signi.cant differences during the .rst season, as did hoarseness during the second season, all favouring placebo. These differences may be an expression of the difference between strains used in the vaccine during the two seasons or may be a result of a difference between populations studied in the two in.uenza seasons. Except for cough during the day in the .rst season, favouring placebo, there were no differences indicating that vaccination exacerbates asthma. We conclude that in.uenza vaccination does not seem to exacerbate asthma and can be given safely to asthmatic children. In the literature there is little evidence that in.uenza vaccination reduces asthma exacerbations. In chapter 4 we report the main results of our randomised double­blind placebo-controlled trial in asthmatic children regarding the preventive effect of in.uenza vaccination on clinical illness, notably asthma exacerbations. Children reported, as described above, airway symptoms in a diary. When symptom scores reached a prede.ned level, a pharyngeal swab was taken. Primary outcome was the number of asthma exacerbations associated with virologically proven in.uenza infection. We considered a reduction in asthma exacerbations of at least 50% as clinically relevant. Three hundred forty-nine children were assigned placebo, and 347 were assigned vaccine. Pharyngeal swabs positive for in.uenza were related to 42 asthma exacerbations, 24 in the vaccine group and 18 in the placebo group, a difference of 33% favouring placebo (31% after adjustment for confounders; 95% con.dence interval, –34% to 161%). In.uenza-related asthma exacerbations were of similar severity in both groups; they lasted 3.1 days shorter in the vaccine group (95% con.dence interval, –6.2 to -0.002 days, p=0.06). We conclude that in.uenza vaccination did not result in a signi.cant reduction of the number, severity, or duration of asthma exacerbations caused by in.uenza. We think additional studies, using in.uenza proven clinical illness as an endpoint, are warranted to justify routine in.uenza vaccination of children with asthma. Health-related quality of life (physical, social and emotional impairments) should be an important measure in evaluations of the management of childhood asthma. Therefore, in chapter 5, the Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ), a questionnaire in English to de.ne quality of life in asthmatic children, is validated for the Dutch translation. We assessed psychometric properties, responsiveness, and longitudinal and cross­sectional construct validity of the Dutch PAQLQ version. The study group consisted of 238 children (6–18 years) with asthma, a subset of children from our trial on in.uenza vaccination, with complete respiratory symptom diaries in the course of one winter season; each child had one (or more) PAQLQ measurement(s) concerning one (or more) week(s) with relatively many symptoms (n=238). Each child also had one PAQLQ measurement concerning another week with relatively few symptoms. The PAQLQ scores of these weeks were compared. Additionally, in a subgroup of the study group that had experienced two or more ‘weeks with many symptoms’ (n=101), we compared the PAQLQ scores for two different weeks with many symptoms of these children. All Cronbach’s a’s of the PAQLQ total score and domains were above 0.70, except for Activities (a=0.54), indicating that the internal consistency of the questions in the questionnaire is moderate to good. Mean PAQLQ scores were signi.cantly different (p <0.01; n=238) between one week with few symptoms and another week with many symptoms. Contrarily, in the subgroup of children with PAQLQ measurements regarding more than a week with many symptoms (n=101), mean PAQLQ scores did not differ signi.cantly (p >0.05) between a week with many symptoms and another week with many symptoms. These results indicate responsiveness of the instrument. Changes in lower respiratory tract symptoms, indicative of asthma severity, correlated better with changes in PAQLQ scores than changes in upper respiratory tract symptoms, which supports the longitudinal and cross-sectional construct validity. The assessed properties of the translation into Dutch were similar to those originally established for the PAQLQ in Canada. This study showed that the Dutch PAQLQ has adequate psychometric properties, excellent responsiveness, and that its longitudinal and cross-sectional construct validity is supported. As this questionnaire has been translated and validated in several languages it is an excellent tool for international and trans-cultural asthma research. In chapter 6 we show the effect of in.uenza vaccination on the well being of asthmatic children. Using PAQLQ, we measured the effects of in.uenza vaccination on physical, emotional and social impairments in asthmatic children. Supplementary we assessed whether in.uenza vaccination has an effect on the corresponding respiratory symptoms and spirometric parameters as well as on all their symptoms throughout the season. Compared to placebo, vaccination improved health-related quality of life in the weeks of illness related to in.uenza-positive swabs. However, no effect was found for respiratory symptoms recorded in the diaries during those weeks. Similarly, no differences were found for quality of life in all weeks of illness or for respiratory symptoms throughout the seasons. Our conclusion is that in.uenza vaccination has a moderate bene.cial effect on quality of life in in.uenza-positive weeks of illness in children with asthma. In chapter 7 we re.ect on our .ndings and conclude that, given the available information on the effectiveness of airway medication; the low overall incidence of in.uenza; the absence of direct evidence for serious complications of in.uenza infection in asthmatic children; the absence of evidence for the clinical effectiveness of in.uenza vaccination in asthmatic children; the absence of adverse effects of in.uenza vaccination and the doubts about cost-effectiveness of this preventive intervention in asthmatic children, guidelines on in.uenza vaccination should be revised and, despite the safety of vaccination, should reconsider the advice to vaccinate children with mild to moderate asthma. Future research should .rst of all focus on long term observational research, spanning more seasons, to determine the real impact of in.uenza in children with and without asthma. Whereas sentinel stations, in cooperation with national in.uenza centres, nowadays provide information on the number of in.uenza like illnesses per number of physicians consultations or at a population level, they could deliver information based on culture con.rmed illness and the burden of disease due to in.uenza in a well de.ned population at risk. Secondly, experiments in which populations in certain regions, covered by sentinel stations, would be asked to participate in vaccination trials, could measure the effect of in.uenza vaccination in the different age and disease categories, including asthma, for which vaccination is advocated but for which insuf.cient evidence for its effectiveness is currently available. In any case, experimental designs should take symptoms of patients on an individual level and symptom based measurements, such as PAQLQ, as an outcome. In this way, the updating of recommendations can be guided by medicine-based evidence wich in turn may improve the effectiveness of recommendations.

Over de gehele wereld zijn er ieder jaar uitbraken van in.uenza die substantiële morbiditeit en mortaliteit teweeg brengen onder de bevolking, in het bijzonder bij personen met een onderliggend lijden zoals astma. Omdat het in.uenzavirus constant verandert is de bescherming die men na een infectie opbouwt slechts gedeeltelijk, hierdoor zal de bevolking altijd in meerdere of mindere mate ontvankelijk zijn voor het in.uenzavirus. Een in.uenza-infectie veroorzaakt bij patiënten met astma een ontsteking van de bovenste luchtwegen die vaak een astma-aanval uitlokt. Er zijn grote studies gedaan waarbij onderzocht is hoeveel ziekte er veroorzaakt wordt door in.uenza en wat de kans is op klinische complicaties bij patiënten met astma. Het aantal ziekenhuisopnames, medicijnvoorschriften en bezoeken aan een arts stijgt tijdens griepperiodes en als meest voorkomende complicaties treden astma­aanvallen en longontsteking op. Kinderen met astma lopen een groter risico op complicaties dan volwassenen. Patiënten met astma worden gevaccineerd ter voorkoming van door in.uenza veroorzaakte ziekte en de bijbehorende complicaties, waaronder astma-aanvallen en overlijden. Het beschermende effect van in.uenzavaccinatie is echter nog steeds onderwerp van discussie. Tot nu toe is in observationele en experimentele studies niet ondubbelzinnig aangetoond dat in.uenzavaccinatie het aantal astma-aanvallen of andere complicaties van in.uenza gunstig beïnvloedt. Hoewel de ideeën over de klinische effectiviteit van in.uenzavaccinatie bij patiënten met astma op dit moment zijn gebaseerd op consensus en indirect bewijs, wordt in de richtlijnen van de meeste Westerse landen geadviseerd patiënten met astma te vaccineren tegen in.uenza. Griepvaccinatie wordt dan ook gezien als een hoeksteen van de kwaliteit van de zorg bij patiënten met astma. Ondanks de genoemde aanbevelingen wordt wereldwijd slechts een minderheid van de astmapatiënten gevaccineerd. Bij patiënten bestaat er angst dat vaccinatie juist in.uenza veroorzaakt en bij patiënten én artsen blijven er twijfels bestaan over de voordelen en de effectiviteit van in.uenzavaccinatie. Dit proefschrift wil bewijs leveren ter ondersteuning of aanpassing van het in de meeste westerse landen gevoerde beleid om patiënten met astma te vaccineren tegen in.uenza. Ik beperk me daarbij tot kinderen: bij hen is astma de meest voorkomende chronische ziekte en tevens de belangrijkste reden voor griepvaccinatie. In hoofdstuk 2 beschrijven we de kennis die op dit moment aanwezig is met betrekking tot de incidentie, het natuurlijke verloop en de ziektelast van in.uenza. Incidentiecijfers zijn onontbeerlijk om de gevolgen van preventieve maatregelen tegen in.uenza te kunnen voorspellen en te berekenen hoeveel mensen gevaccineerd moeten worden om één geval van in.uenza te voorkomen. Deze cijfers zijn ook een voorwaarde om het aantal benodigde deelnemers voor preventieve of therapeutische trials te kunnen schatten. We voerden een systematische review uit om te bepalen wat de incidentie van in.uenza en de daardoor veroorzaakte morbiditeit en mortaliteit is bij kinderen van 0 tot en met 19 jaar (0-19 jaar). Daarbij zochten we naar informatie over, middels laboratoriumonderzoek bewezen, door in.uenza veroorzaakte ziekte in observationele studies en experimentele studies met een placebo arm of een arm waarin geen behandeling plaatsvond. Van in totaal 2758 artikelen werden 356 artikelen, op basis van het abstract of de titel, door de beoordelaars besproken. Zestien artikelen werden toegevoegd op basis van de referentielijsten van deze artikelen. Uiteindelijk voldeden 28 artikelen aan de inclusiecriteria. De incidentiecijfers van in.uenza varieerden nogal met als hoogste cijfer een incidentie van 46%. Als we echter kijken naar de twee gevonden langjarige observationele studies, bleek de gemiddelde jaarsincidentie van in.uenza bij kinderen te liggen tussen 5% (0-19 jaar) en 9.5% (0-5 jaar). Ernstige morbiditeit werd zelden beschreven en in de geselecteerde studies werd mortaliteit niet genoemd. Als we kijken naar de gemiddelde incidentie van in.uenza, het zichzelf beperkende karakter van de ziekte, de milde bijkomende morbiditeit en de zeldzaamheid van mortaliteit bij kinderen, is het de vraag of in.uenza bij kinderen op bevolkingsniveau een groot maatschappelijk gezondheidsprobleem is. Op basis van onze uitkomsten is ons advies de huidige preventieve maatregelen te heroverwegen. Daarnaast vinden we dat bij onderzoek van preventieve strategieën voor in.uenza men zich moet laten leiden door de gemiddelde incidentie én meerdere seizoenen in beschouwing moet nemen. In hoofdstuk 3-6 presenteren we de resultaten van ons gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoek bij 696 kinderen met astma in de leeftijdsgroep van 6 tot en met 18 jaar. Rondom 1 november ontvingen de kinderen een injectie met geïnactiveerd in.uenzavaccin of placebo, de kinderen werden daarna gevolgd tot 1 april van het daaropvolgende jaar. Zij noteerden locale en algemene klachten ten gevolge van de vaccinatie en luchtwegklachten in een dagboekje. De genoteerde klachten in de eerste week beschouwden we als bijwerking van de vaccinatie. Als, na de eerste week, de gescoorde luchtwegklachten een van tevoren afgesproken grens bereikten, werd een keelwat afgenomen en vond een longfunctiemeting plaats. Een week later werd een kwaliteit van levenvragenlijst afgenomen. Van de deelnemende kinderen ontvingen 349 het placebovaccin en 347 het in.uenzavaccin. In hoofdstuk 3 onderzochten we de bijwerkingen van griepvaccinatie vooral met betrekking tot de gevolgen voor het astma. Omdat er al lang discussie is over de vraag of in.uenzavaccinatie een astma-aanval kan uitlokken is een duidelijk antwoord op deze vraag van belang. Dit kan belangrijke gevolgen hebben voor de vaccinatiegraad. Gedurende de eerste week na de vaccinatie noteerden de deelnemers aan de trial klachten op de plaats van de prik, griepachtige klachten en astmaklachten en tevens medicatiegebruik, gezondheidszorggebruik en afwezigheid. Conform eerdere studies rapporteerden de deelnemers die het echte vaccin ontvingen veel vaker roodheid en een stijve arm dan zij die met placebo gevaccineerd waren. Wat betreft griepachtige symptomen waren er kleinere maar wel signi.cante verschillen, ten voordele van de placebogevaccineerden, voor koorts, hoofdpijn en spierpijn in het eerste seizoen en heesheid in het tweede seizoen. Het verschil tussen de seizoenen zou te maken kunnen hebben met het verschil tussen de in het vaccin gebruikte stammen gedurende de twee seizoenen, maar kan ook een gevolg zijn van een verschil tussen de in de twee seizoenen deelnemende kinderen. Behalve een verschil voor hoesten overdag in het eerste seizoen ten voordele van de placebogevaccineerden waren er geen aanwijzingen dat vaccinatie astma-aanvallen uitlokte. Onze conclusie is daarom dat griepvaccinatie geen astma-aanvallen lijkt uit te lokken en veilig toegediend kan worden aan kinderen met astma. In de wetenschappelijke literatuur is er weinig bewijs dat griepvaccinatie astma­aanvallen voorkómt. In hoofdstuk 4 doen we verslag van de belangrijkste resultaten van ons gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoek bij kinderen met astma naar het effect van in.uenzavaccinatie, waarbij we in het bijzonder naar astma-aanvallen keken. De deelnemende kinderen noteerden, zoals hiervoor beschreven, luchtwegklachten in een dagboekje. Als de gescoorde luchtwegklachten een van tevoren afgesproken grens bereikten, werd een keelwat afgenomen. Onze primaire uitkomstmaat was het aantal astma-aanvallen dat in verband gebracht kon worden met een virologisch bewezen in.uenza-infectie. We beschouwden een reductie van tenminste 50% van het aantal astma-aanvallen als klinisch relevant. Van de deelnemende kinderen ontvingen 349 het placebovaccin en 347 het in.uenzavaccin. Van de gerapporteerde astma-aanvallen waren er 42 gerelateerd aan een in.uenzapositieve keelwat, 24 in de gevaccineerde groep en 18 in de placebogroep. Een verschil van 33% ten voordele van de placebogroep (31% na correctie voor ‘confounders’; 95% betrouwbaarheidsinterval –34% tot 161%). In.uenzagerelateerde astma­aanvallen waren even ernstig in beide groepen; ze duurden 3,1 dag korter in de vaccingroep (95% betrouwbaarheidsinterval, –6,2 tot –0,002 dag, p=0,06). Onze conclusie is dat in.uenzavaccinatie niet resulteerde in een signi.cante vermindering van het aantal, de ernst en de duur van in.uenzagerelateerde astma-aanvallen. We zijn van mening dat aanvullende studies, waarbij ziekte in combinatie met bewijs voor in.uenza als eindpunt gebruikt wordt, noodzakelijk zijn om het jaarlijks vaccineren van kinderen met astma te rechtvaardigen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (op lichamelijk, sociaal en emotioneel vlak) zou een belangrijke maat moeten zijn bij de evaluatie van de bewaking en controle van patiënten met astma. In hoofdstuk 5 wordt de validering beschreven van de Nederlandse vertaling van de Engelstalige “Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire” (PAQLQ). We stelden de psychometrische eigenschappen, de responsiviteit, en de longitudinale en cross-sectionele constructvaliditeit van de Nederlandstalige PAQLQ vast. De bestudeerde groep bestond uit 238 kinderen (6-18 jaar) met astma, bestaande uit kinderen uit de trial naar het effect van griepvaccinatie, die een compleet dagboek met luchtwegsymptomen hadden ingevuld. Ieder kind onderging één (of meer) PAQLQ-meting(en) betreffende één of meer weken met betrekkelijk veel symptomen (n=238). Ieder kind beschikte ook over een PAQLQ-meting betreffende een week met betrekkelijk weinig symptomen. De PAQLQ-scores van deze weken werden vergeleken. Daarnaast vergeleken we een subgroep van kinderen met twee of meer weken met veel symptomen (n=101), we vergeleken de PAQLQ-scores van twee verschillende weken met veel symptomen van deze kinderen. De Cronbachs a’s van de totale score en de domeinscores waren allen groter dan 0,70, behalve voor het domein activiteiten (a=0,54). Dit geeft aan dat de interne consistentie van de vragen in de vragenlijst matig tot goed is. De gemiddelde PAQLQ-scores verschilden signi.cant (p <0,01; n=238) tussen een week met weinig en een week met veel symptomen. Daarentegen verschilden in de subgroep van kinderen met PAQLQ-metingen die meer dan één week met veel symptomen hadden (n=101) de gemiddelde PAQLQ-scores niet signi.cant (p =0,05) tussen de ene en de andere week met veel symptomen. Deze resultaten zijn een aanwijzing voor de responsiviteit van de vragenlijst. Veranderingen in de scores van lagere luchtwegsymptomen, een aanwijzing voor de ernst van het astma, kwamen beter overeen met veranderingen in de PAQLQ-scores dan veranderingen in de scores van hogere luchtwegsymptomen. Dit ondersteunt de longitudinale en cross-sectionele constructvaliditeit van de PAQLQ. De vastgestelde eigenschappen van de Nederlandse vertaling van de PAQLQ waren gelijk aan de geconstateerde eigenschappen van de oorspronkelijke Canadese versie. Deze studie laat zien dat de Nederlandstalige PAQLQ adequate psychometrische eigenschappen heeft, een uitstekende responsiviteit bezit, en tevens wordt de longitudinale en cross­sectionele constructvaliditeit onderbouwd. Omdat deze vragenlijst inmiddels in verschillende talen is vertaald en gevalideerd, is het een uitstekend instrument voor internationaal en transcultureel astma-onderzoek. In hoofdstuk 6 laten we het effect van griepvaccinatie op het welbevinden van kinderen met astma zien. Gebruik makend van de PAQLQ maten we het effect van griepvaccinatie op het fysieke, emotionele en sociale vlak bij astmatische kinderen. Daarnaast stelden we vast of griepvaccinatie een effect had op de met de PAQLQ-metingen corresponderende luchtwegklachten en spirometrische parameters en tevens op ál hun symptomen gedurende het seizoen. Vergeleken met placebo verbeterde vaccinatie de gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven in weken waarin de kinderen klachten hadden én de keelwat positief bleek voor in.uenza. Er werd echter geen effect gevonden wanneer we keken naar de luchtwegsymptomen die in die weken in het dagboek gescoord werden. Evenzeer vonden we geen verschil in kwaliteit van leven wanneer we alle weken met ziekte of luchtwegklachten over de seizoenen heen vergeleken. Onze conclusie luidt dat in.uenzavaccinatie een gematigd positief effect heeft op de kwaliteit van leven in in.uenza-positieve weken bij kinderen met astma. In hoofdstuk 7 beschouwen we onze bevindingen en komen tot de slotsom dat, gegeven de beschikbare informatie met betrekking tot de effectiviteit van luchtwegmedicatie; de lage gemiddelde incidentie van in.uenza; de afwezigheid van direct bewijs voor de klinische effectiviteit van in.uenzavaccinatie bij kinderen met astma; de afwezigheid van ernstige bijwerkingen van griepvaccinatie en de twijfels over de kosteneffectiviteit van deze preventieve interventie bij astmatische kinderen, de richtlijnen met betrekking tot griepvaccinatie zouden moeten worden herzien en men, ondanks de veiligheid van de vaccinatie, het advies kinderen met matig tot ernstig astma te vaccineren zou moeten heroverwegen. Toekomstig onderzoek zou zich als eerste moeten richten op lange termijn observationeel onderzoek en meerdere seizoenen moeten omvatten om de werkelijke weerslag van in.uenza bij kinderen met en zonder astma vast te stellen. Terwijl peilstations nu, in samenwerking met nationale in.uenzacentra, informatie verschaffen over het aantal griepachtige ziekten per aantal artscontacten of op het niveau van de algehele bevolking, zouden ze ook informatie kunnen leveren gestoeld op door kweek bewezen ziekte ten gevolge van in.uenza en over de ziektelast van in.uenza in een goed gede.nieerde populatie ‘at risk’. Ten tweede zouden experimenten het effect kunnen meten van griepvaccinatie in verschillende leeftijds- en ziektegroepen, waaronder astma, waarvoor vaccinatie wordt geadviseerd maar waarvoor onvoldoende bewijs voorhanden is, waarbij de door peilstations gedekte bevolking in een bepaalde regio gevraagd zou kunnen worden mee te doen aan vaccinatieonderzoek. In ieder geval zouden studies zo moeten worden opgezet dat symptomen van patiënten op individueel niveau, en op symptomen gebaseerde metingen, zoals de PAQLQ, als uitkomstmaat worden genomen. Op deze wijze wordt aanpassing van de aanbevelingen geleid door op geneeskunde gestoeld bewijs, hetgeen de doeltreffendheid van de aanbevelingen kan verbeteren.