Het doel van de studies die uitmaken van dit proefschrift is om de morbiditeits- en mortaliteitsrisico’s te onderzoeken van patienten met steatose die leverchirurgie ondergaan; om het natuurlijk beloop van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) en obesitas (zwaarlijvigheid) en de effecten van een voedingsinterventie te onderzoeken in een diermodel; en om nieuwe farmacologische behandelingen voor NAFLD te identificeren en te testen. Op experimentele wijze door middel van het gebruik van modellen van dieet-geinduceerde obesitas en leversteatose in de muis geeft dit proefschrift nieuwe inzichten in de risico’s, regulering en omkeerbaarheid van NAFLD. CONCLUSIES: Hoofdstuk 2: Na leverchirurgie hebben patienten met leversteatose een ruim tweemaal verhoogd risico op postoperatieve complicaties en hebben mensen met overmatige leversteatose een bijna driemaal verhoogd risico om te overlijden. Hoofdstuk 3: Het vetgehalte in het dieet is een belangrijke factor in de ontwikkeling van leversteatose, obesitas en insulineresistentie in de muis, onafhankelijk van calorische consumptie. Dit werd onder andere veroorzaakt door een verhoogde opname van vrije vetzuren door de lever en een verhoogde de novo lipogenese. Tevens konden al deze kenmerken van het metabole syndroom succesvol worden omgekeerd wanneer obese muizen een standaard, laag vet dieet werden gevoerd. Hoofdstuk 4: Obesitas-geinduceerde veranderingen in genexpressieniveaus van MMP’s in lever- en vetweefsel van obese muizen kunnen bijdragen aan het ontstaan van veranderingen in de extracellulaire matrix, potentieel leidend tot een verhoogde kans op het ontwikkelen van fibrose. Hoofdstuk 5: Behandeling met een farmacologische MMP and TACE-remmer verbeterde insulinegevoeligheid en keerde leversteatose om in muismodellen van zowel dieet-geinduceerde obesitas als leptinedeficientie, resulterend in een afname van postoperatieve leverenzymstoornissen na leverchirurgie. Hoofdstuk 6: Het gebruik van een orofaryngeale maagknopsonde als methode van medicijntoediening leidt tot stress, waardoor de ontwikkeling van leversteatose en het bijbehorende metabool syndroom negatief werd beinvloed in een muismodel van dieet-geinduceerde obesitas. Hoofdstuk 7: Effectieve remming van MMP en TACE activiteit tijdens het toedienen van chronische, toxische leverschade antagoneert de gunstige, anti-inflammatoire werking resulterend in een versnelde ontwikkeling van fibrose.

Additional Metadata
Keywords MMP, fatty liver, fibrosis, obesity, steatosis, tumor necrosis factor alpha converting enzyme
Promotor J.N.M. IJzermans (Jan) , M. Puder (Mark)
Publisher Erasmus University Rotterdam
Sponsor Stichting Prof. Michael-van Vloten Fonds, VSB Fonds, Gerrit Jan Mulder Stichting, Prins Bernhard Cultuurfonds, Dr Saal van Zwanenberg Stichting, Children's Hospital Surgical Foundation
ISBN 978-946169-068-5
Persistent URL hdl.handle.net/1765/23495
Citation
de Meijer, V.E.. (2011, June). Fatty Liver: Risks, Regulation and Reversibility. Erasmus University Rotterdam. Retrieved from http://hdl.handle.net/1765/23495