Discovery and validation of prognostic tissue markers in clinical prostate cancer

Samenvatting

Prostaatkanker is divers: in klinische presentatie, in histomorfologische tumor groeipatronen en in overlevingsstatistieken. Momenteel wordt een aantal markers voor prostaatkanker beschreven die het klinisch gedrag van de tumor beter kunnen voorspellen. De meeste markers zijn onderzocht in patiënten die operatief behandeld werden. Om een significant effect te kunnen bewerkstelligen op de therapeutische beslissing is het echter belangrijk dat markers ook getest worden op diagnostische prostaat naaldbiopten. CRISP3 en β-MSP zijn uitgebreid beschreven. β-MSP expressie neemt af en CRISP3 expressie neemt toe in meer hooggradige tumoren. Daarnaast worden zij beschreven als onafhankelijke voorspellers van prostaatkanker recidief na operatie. Wij hebben deze markers getest op een cohort van prostaat naaldbiopten. Beide markers toonden geen voorspellende waarde in de naaldbiopten voor de ernst van prostaatkanker in de totale prostaat van diezelfde patiënt. De voorspellende waarde van ERG eiwit-expressie is onderzocht op een groot cohort operatie specimen. Correlatie tussen eiwit-expressie en klinische parameters en voorspellende waarde voor tumor recidief na operatie bleken er niet te zijn. Derhalve lijkt immunohistochemische ERG expressie geen rol te hebben in het klinisch besluitvormingproces.

In de literatuur worden stamcelmarkers beschreven voor prostaatkanker, echter zelden getest op patiëntmateriaal. Zes markers zijn onderzocht op expressiepatroon in prostaatkanker en wat dat mogelijk kan betekenen in de kliniek. Expressie van α2-Integrine en EZH2 kwamen overeen met het verwachte patroon van een stamcelmarker. α2-Integrine is geassocieerd met hoog PSA. EZH2 is geassocieerd met hoge Gleason score en biochemisch recidief na operatie. α6-Integrine blijkt geen stamcelmarker te zijn. Wij vonden uitgebreide expressie van α6-Integrine in >70% van de patiënten. α6-Integrine toont sterke associatie met niet-agressieve tumorkenmerken. Daarnaast heeft α6-Integrine een onafhankelijk voorspellende waarde voor het uitblijven van biochemische en lokale recidieven van prostaatkanker, alsook tumorspecifieke mortaliteit na operatie. CD117, CD133 en OCT3/4 tonen geen eiwit expressie in cohort en lijken derhalve ongeschikt als stamcelmarkers in prostaatkanker. Middels laser-capture-microdissectie zijn verschillende tumor-groeipatronen geïsoleerd en is hieruit RNA geïsoleerd en gesequenced. Uit differentiële expressie analyses zijn verschillende genen geselecteerd, waarvan de eiwitexpressie daarna onderzocht is op een groot patiëntencohort. In conclusie correleren HELLS en ZIC5 met agressieve tumorkenmerken. Daarnaast is HELLS onafhankelijk voorspellend voor zowel biochemisch als lokaal recidief van prostaatkanker en is HELLS univariaat voorspellend voor algemene mortaliteit als ook tumorspecifieke mortaliteit na operatie. Dit maakt HELLS en ZIC5 potentiële markers zijn die, gecombineerd met α6-Integrine op prostaat naaldbiopten een panel kunnen vormen waarmee de besluitvorming over de behandeling ondersteund kan worden.