On pressure: volume relations in hemodialysis

Chapter 1 is a brief introduction to several aspects of cardiovascular pressure-volume relations in dialysis patients. The aims of the thesis are presented. In Chapter 2, an overview is presented of circulatory physiology in hemodialysis (HD) patients. Volume withdrawal by ultrafiltration during HD may lead to intravascular hypovolemia and intradialytic hypotension. Hemodynamic defense mechanisms are discussed, focusing on left ventricular (LV) function. The concept of load, which reflects the interaction between the heart and the vascular system, is explained. Chronic pressure and volume overload account for a high prevalence of left ventricular hypertrophy (LVH) in dialysis patients. LVH may lead to LV dysfunction, which may eventually become manifest as heart failure. In dialysis patients, however, elevated cardiac filling pressures may reflect volume overload before HD rather than heart failure, and loading conditions are altered by volume witdrawal during HD. The cyclic changes in volume status hamper the assessment of LV function in HD patients. Current LV systolic and diastolic function measurements in clinical practice are reviewed. The load dependence of these measurements is discussed. Finally, future perspectives for load-independent assessment of LV function and measurement of pressure-volume relations in clinical dialysis practice are suggested. The cyclic changes in volume status and recurring cardiovascular strains of the HD procedure may lead to chronic myocardial damage, especially in patients with LVH or myocardial fibrosis. In these conditions, a decreased myocardial capillary density and reduction in myocardial flow reserve may lead to a reduced myocardial perfusion pressure during HD or volume overload before HD. In Chapter 3, we observed a high incidence of elevated cardiac troponin T (cTnT) measured in our entire dialysis population before a HD session. Although none of the patients had evidence of acute ischemic myocardial injury, baseline cTnT was elevated in 82%. The incidence of elevated cTnT was higher in patients with a history of cardiovascular disease. During a two-year follow-up period, patients with an elevated cTnT also had a higher mortality rate. In a subgroup, cTnT was measured during the HD procedure and no change in cTnT levels was found. We concluded that elevated cTnT levels in asymptomatic dialysis patients are of prognostic value. They are not caused by acute myocardial injury or by HD itself, but may be related to chronic myocardial damage or decreased clearance of cTnT degradation fragments. However, in dialysis patients who had an acute coronary syndrome during the follow-up period, cTnT increased above baseline, and tended to return to baseline after recovery. Therefore, a cTnT rise in dialysis patients above the individual baseline does appear to be diagnostic of acute myocardial injury. LV diastolic dysfunction is believed to be common in dialysis patients, especially in patients with LVH. However, as conventional echo Doppler parameters are load-dependent, predialysis hypervolemia may lead to pseudonormalization, and thereby mask diastolic dysfunction. In Chapter 4, we introduced new Doppler parameters of LV diastolic function. Mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging (DTI) and LV inflow propagation velocity from color M-mode were measured before and after HD. Using these new echo Doppler techniques, which have been proposed as relatively preload-independent measurements of diastolic function, we demonstrated diastolic dysfunction in this study population. Unexpectedly, these techniques exhibited a pattern of load dependence similar to that displayed by the conventional Doppler measurements. So even when using the newer Doppler techniques, the degree of diastolic dysfunction was underestimated as a result of pseudonormalization due to volume overload. Therefore, the advantage of these techniques over conventional parameters for the assessment of LV diastolic function in dialysis patients is limited. Alternatively, DTI may reflect the actual diastolic function, which would imply that HD impaired cardiac relaxation and thereby worsened LV diastolic function. This could have been caused by the increase in serum ionized calcium concentration during HD. To further unravel the effects of changes in volume and in serum ionized calcium, we tested the effect of HD without ultrafiltration on these measurements, as was described in Chapter 5. Transmitral flow and mitral annulus velocities were measured before and after 1 hour of HD without ultrafiltration. The use of a standard 1.75 mmol/L dialysate Ca2+ concentration resulted in a significant increase in serum ionized calcium after one hour. Despite this increase, there was no change in transmitral flow and tissue Doppler velocities. This confirms the conclusion of the previous chapter, i.e. that the change in both transmitral Doppler and DTI results from changes in preload. Chronic pressure overload results from increased arterial stiffness, which becomes clinically manifest as systolic hypertension with an increased pulse pressure. A reduced aortic compliance signifies an increased cardiac pulsatile load, which promotes the development of LVH. In Chapter 6, a pulse pressure method is introduced, which is based on the Windkessel model, and can be used to estimate aortic compliance non-invasively. This technique, which combines carotid pulse contour analysis by applanation tonometry with aortic outflow volume measurements by Doppler echocardiography, has not been applied before in a dialysis population. We tested whether a reduction in volume overload by ultrafiltration during HD leads to an improvement of aortic compliance. After volume withdrawal, we observed a concomitant decrease in arterial pressure and a small improvement in aortic compliance. We concluded that the increase in aortic stiffness in dialysis patients is partly caused by a reversible reduction of aortic compliance due to volume expansion. Volume withdrawal by HD moves the arterial wall characteristics back to a more favorable position on the non-linear pressure-volume curve. LV systolic dysfunction is thought to contribute to an increased frequency of intradialytic hypotension. However, accurate measurement of LV function in dialysis patients is hampered by the load dependence of commonly used parameters, such as the LV ejection fraction (EF). The end-systolic pressure-volume relationship, or end-systolic elastance (Ees), represents the mechanical properties of a fully contracted ventricle. This inherent characteristic of a given LV is a parameter of LV systolic function which is almost insensitive to load. Ees was estimated non-invasively in hypotension-prone and hypotension-resistant dialysis patients from the acute LV response to preload reduction by nitroglycerine, as described in Chapter 7. EF, LV area and finger arterial pressure (Finapres) were recorded continuously before HD. Finapres and LV area data were combined to create pressure-area loops following intravenous nitroglycerine. Hypotension-prone and hypotension-resistant dialysis patients had similar Ees. Thus, it seems doubtful whether LV systolic function plays an important role in the genesis of intradialytic hypotension. Ees in both groups was low compared to Ees from pressure-area loops in non-uremic patients undergoing cardiac surgery. As EF before dialysis indicated normal systolic function, LV systolic dysfunction in dialysis patients is masked by the load dependence of conventional measurements. The measurement of LV pressure-volume relations yields valuable information on how the LV is coupled to the vascular system. This knowledge is essential in identifying dialysis patients with LV dysfunction. With this information, dialysis patients with heart failure can be distinguished from dialysis patients with excessive volume overload before HD, in whom lowering dry weight might suffice. Identification of dialysis patients with LV dysfunction at an earlier stage, i.e. before heart failure becomes clinically manifest, not only helps secondary prevention, but also provides a tool for measuring the results of treatment and intervention trials. Clinically applicable, load-independent measurement of LV function, therefore, could help improve the quality of life and management of our dialysis patients.

Hoofdstuk 1 is een korte inleiding waarin verschillende aspecten van cardiovasculaire druk-volumerelaties in hemodialysepatiënten en de doelstellingen van het proefschrift worden gepresenteerd. In Hoofdstuk 2 wordt een overzicht gepresenteerd van de fysiologie van de circulatie in hemodialysepatiënten. Het onttrekken van volume door middel van ultrafiltratie tijdens hemodialyse kan leiden tot intravasculaire ondervulling en intradialytische hypotensie. Hemodynamische verdedigingsmechanismen worden besproken, waarbij de nadruk ligt op de functie van de linker ventrikel (LV) van het hart. Het begrip load, waarmee de interactie tussen het hart en het vaatstelsel wordt weergegeven, wordt uitgelegd. Chronische druk- en volumeoverbelasting zijn verantwoordelijk voor een hoge prevalentie van linkerventrikelhypertrofie (LVH) in dialysepatiënten. LVH kan leiden tot LV dysfunctie, hetgeen manifest kan worden als hartfalen. In dialysepatiënten kan een verhoogde cardiale vullingsdruk echter een uiting zijn van hypervolemie voorafgaande aan de hemodialyse in plaats van hartfalen. Verder worden preload en afterload beïnvloed door het onttrekken van volume door ultrafiltratie tijdens de dialyse. De cyclische veranderingen van de volumetoestand kunnen een belemmering vormen voor het onderzoek van de LV functie in dialysepatiënten. De momenteel gangbare methoden om de systolische en diastolische LV functie in de klinische praktijk te meten worden besproken, alsmede hun load-afhankelijkheid. Ten slotte worden er suggesties gedaan om de LV functie en druk-volumerelaties onafhankelijk van de load te meten. De cyclische veranderingen in volumestatus en steeds wederkerende cardiovasculaire belasting van de dialyseprocedure kunnen leiden tot chronische schade aan het myocard, in het bijzonder bij patiënten met LVH of myocardfibrose. Bij de laatstgenoemde aandoeningen bestaat er veelal een lagere capillaire dichtheid en verminderde capillaire flow reserve, hetgeen kan leiden tot een verlaagde perfusiedruk van het myocard tijdens de hemodialyse of tijdens overvulling voorafgaande aan de hemodialyse. In Hoofdstuk 3 observeerden wij een hoge incidentie van verhoogd cardiaal troponine T (cTnT) gemeten in onze gehele dialysepopulatie kort voor de start van een dialysesessie. Alhoewel er bij geen der patiënten aanwijzingen waren voor acute ischemische myocardschade, was het cTnT verhoogd in 82%. De incidentie van verhoogd cTnT was hoger in patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire morbiditeit. Tijdens een follow-up periode van twee jaar was er onder patiënten met een verhoogd cTnT tevens een hogere mortaliteit. cTnT werd in een subgroep ook gemeten tijdens de dialyseprocedure: er werd geen verandering van cTnT-concentraties gemeten. Wij concludeerden dat verhoogde plasma-cTnT-concentraties in asymptomatische dialysepatiënten een prognostische waarde hebben. De verhoging van deze concentraties wordt niet veroorzaakt door acute myocardschade of door de dialyseprocedure zelf, maar zou een gevolg kunnen zijn van chronische myocardschade of een verminderde klaring van cTnT-afbraakproducten. Echter, in dialysepatiënten die tijdens de follow-up periode daadwerkelijk een acuut coronair syndroom doormaakten, steeg het cTnT ten opzichte van bovengenoemde uitgangswaarde. Na herstel daalde het cTnT wederom richting het niveau van deze uitgangswaarde. Daarom lijkt bij dialysepatiënten een stijging van het cTnT boven het niveau van de individuele basislijn wel degelijk bij te dragen aan de diagnose van acute myocardschade. Diastolische dysfunctie van de LV lijkt veel voor te komen bij dialysepatiënten, speciaal bij patiënten met LVH. De in de kliniek veel gebruikte echo Doppler-parameters zijn evenwel load-afhankelijk, waardoor hypervolemie voor de hemodialyse kan leiden tot pseudonormalisatie en maskering van diastolische dysfunctie. In Hoofdstuk 4 introduceerden wij nieuwe Doppler-parameters voor het meten van de diastolische functie. Mitral annulus velocity gemeten met Doppler tissue imaging (DTI) en LV inflow propagation velocity gemeten met color M-mode werden gemeten voor en na de hemodialyse. Door deze nieuwe echo Doppler-technieken, die beschouwd worden als relatief preload-onafhankelijke metingen van de diastolische functie, te gebruiken was het mogelijk om diastolische dysfunctie in deze studiepopulatie aan te tonen. Een onverwachte bevinding was echter dat deze technieken, net als de conventionele Doppler-metingen, een patroon van load­afhankelijkheid vertoonden. Het gevolg hiervan was dat zelfs bij het gebruik van deze nieuwere Doppler-technieken de ernst van de diastolische dysfunctie werd onderschat als gevolg van pseudonormalisatie door hypervolemie. Daardoor is het voordeel van deze nieuwe technieken ten opzichte van de conventionele technieken voor het bepalen van de diastolische functie van de LV beperkt. Indien DTI alleen een afspiegeling is van de werkelijke diastolische functie, zou dat betekenen dat het dialyseproces zelf de relaxatie van de LV en daarmee de diastolische functie verslechterde. Dit zou veroorzaakt kunnen zijn door de stijging van de geïoniseerde calciumconcentratie van het serum tijdens de hemodialyse. Om de effecten van veranderingen in volume en in geïoniseerde calciumconcentratie van het serum verder uit elkaar te halen, hebben we het effect van dialyse zonder ultrafiltratie op deze metingen onderzocht, zoals beschreven in Hoofdstuk 5. Transmitraal flow velocities en mitral annulus velocities werden gemeten voorafgaande aan een dialysesessie en na 1 uur dialyse zonder ultrafiltratie. Het gebruik van standaarddialysaat met een Ca2+ concentratie van 1.75 mmol/l resulteerde in een significante stijging van het geïoniseerde calcium in het serum na 1 uur. Ondanks deze stijging was er geen verandering in transmitraal flow velocities en mitral annulus velocities. Dit is een bevestiging van de conclusie van het vorige hoofdstuk, namelijk dat de veranderingen van zowel transmitraal Doppler en DTI het gevolg zijn van veranderingen in preload. Chronische drukoverbelasting is het gevolg van verhoogde arteriële stijfheid, wat zich klinisch kan uiten als systolische hypertensie met een verhoogde pulse pressure. Een verminderde compliantie van de aorta betekent een toegenomen pulsatiele load voor het hart, wat het ontstaan van LVH bevordert. In Hoofdstuk 6 wordt een pulse pressure methode geïntroduceerd. Deze is gebaseerd op het model van de windketel en kan worden gebruikt om de compliantie van de aorta op non-invasieve wijze te schatten. Bij deze techniek wordt applanatietonometrie, waarmee de contour van de pulsgolf in de arteria carotis wordt geanalyseerd, gecombineerd met Doppler-echocardiografische metingen van het outflow volume in de aorta. De techniek is niet eerder toegepast in een dialysepopulatie. Hiermee werd onderzocht of een reductie van de volumeoverbelasting met behulp van ultrafiltratie tot een verbetering van de compliantie van de aorta leidt. Na het onttrekken van volume namen we een gelijktijdige daling in arteriële druk en een kleine verbetering van de compliantie van de aorta waar. Hieruit concludeerden wij dat de toegenomen stijfheid van de aorta bij dialysepatiënten gedeeltelijk wordt veroorzaakt door een reversibele afname van de compliantie van de aorta, die het gevolg is van volume-expansie. Door vocht te onttrekken tijdens de dialyse kunnen de arteriële vaatwandeigenschappen terug worden gebracht naar een gunstigere positie op de non-lineaire druk-volumecurve. Systolische dysfunctie van de LV wordt verondersteld bij te dragen aan een verhoogde kans op het ontstaan van dialysehypotensie. Accurate meting van de LV functie in dialysepatiënten wordt gehinderd door de load-afhankelijkheid van de doorgaans gebruikte parameters, zoals de LV ejectiefractie (EF). De eindsystolische druk-volumerelatie – of eindsystolische elastantie (Ees) – vertegenwoordigt de mechanische eigenschappen van een volledig gecontraheerde ventrikel. Dit is een inherente eigenschap van een bepaalde LV en een systolische functieparameter die vrijwel ongevoelig is voor load. In Hoofdstuk 7 wordt beschreven hoe Ees werd geschat op non-invasieve wijze in dialysepatiënten die vaak een lage bloeddruk tijdens dialyse hebben (hypotension-prone, HP), en patiënten die dat niet vaak hebben (hypotension-resistant, HR). Dit gebeurde aan de hand van de acute respons van de LV op preload-verlaging door nitroglycerine. EF, het oppervlak van de dwarse doorsnede van de LV en Finapres (finger arterial pressure) werden continu gemeten gedurende een korte periode voorafgaande aan de hemodialyse. Data van Finapres en LV oppervlak werden gecombineerd om druk-oppervlaktediagrammen te creëren volgend op een intraveneuze bolus nitroglycerine. HP en HR dialysepatiënten hadden een zelfde Ees. Daarom lijkt het te betwijfelen of de systolische functie van de LV een belangrijke rol speelt in de pathogenese van dialysehypotensie. Ees in beide patiëntengroepen was laag vergeleken met Ees gemeten uit druk­oppervlaktediagrammen in non-uremische patiënten die cardiale chirurgie ondergingen. Aangezien EF, zoals gemeten voorafgaande aan de hemodialyse, paste bij een normale systolische functie, blijkt hieruit dat systolische dysfunctie in dialysepatiënten wordt gemaskeerd door de load-afhankelijkheid van de conventionele metingen. De meting van de druk-volumerelaties van de LV levert waardevolle informatie over hoe de LV gekoppeld is aan het vaatstelsel.